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水杨酸盐类抗炎药物抑制糖尿病视网膜病变的早期损害
 
  发表日期:2007年4月28日          【编辑录入:小费】  点击量:3391

      Zheng, Ling;Howell, Scott J.; Hatala, Denise A.;Huang, Kun;Kern, Timothy S.

      以前报道阿司匹林可以抑制糖尿病动物糖尿病视网膜病变的发展,提示抗炎类药物可能对糖尿病视网膜病变有益。为了进一步研究,我们比较了三种水杨酸类药物(阿司匹林、水杨酸钠、柳氮磺胺吡啶)对老鼠早期糖尿病视网膜病变的作用。这些药物抑制环氧化酶的能力不同,但是抑制核因子κB(NF-κB)的作用相同。9-10个月的糖尿病病程显著增加视网膜的脉管系统内的TUNEL(转移酶调节的dUTP缺口末端的标志)阳性毛细血管细胞和非细胞(退化)的毛细血管的数量。三种水杨酸类药物在不改变高血糖严重程度的情况下,能抑制细胞的死亡和非细胞毛细血管的形成。在糖尿病病程较短时(2-4个月),三种水杨酸药物能抑制糖尿病引起的神经节细胞层神经细胞的缺失。口服阿司匹林(作为水杨酸类药物的代表)能抑制电泳分析试验中糖尿病诱导的DNA结合的NF-κB亲和力的增加,并且抑制从整个视网膜中分离出的细胞核的提取物中的转录因子。三种水杨酸类药物能抑制糖尿病诱导p50(NF-κB的亚基)转置到独立的视网膜脉管系统的视网膜血管内皮细胞核内。
   
      视网膜毛细血管的退化被认为是临床显著的糖尿病视网膜病变发展的重要促进因素。我们及以前研究显示视网膜毛细血管的死亡在糖尿病患者中是一个凋亡的过程,治疗的作用是抑制在糖尿病动物中预测糖尿病动物视网膜退化和非细胞毛细血管生成的视网膜微血管细胞的凋亡。  

      一个研究发现合并关节炎的患者服用阿司匹林与糖尿病视网膜病变低于预想的程度有关,从这一发现提出了一个多年以来一直存在的设想即阿司匹林是治疗糖尿病视网膜病变的一个潜在的有效的方法。一个5年的对糖尿病狗的服用阿司匹林的研究证实阿司匹林能抑制糖尿病诱导的视网膜毛细血管的退化,但是前瞻性临床试验得出相反的结果。阿司匹林是有效的抗炎药物,其作用不仅能通过乙酰化作用抑制环氧化酶(COXs)的活性,还能抑制一些转录因子的活性,包括核因子κB (NF-κB)和CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP)。

    NF-κB是转录因子,在炎症蛋白转录调节中起着重要的作用。NF-κB是由一定数量的结构相关的亚基组成(p50,p52,ReIA[也称为p65],ReIB,ReIC),他们能形成异质二聚体和同质二聚体。NF-κB家族中最典型的成员是p50/p65异质二聚体,他们是由p65转移活化区和p50 DNA结合区组成。

    在糖尿病动物视网膜和高血糖环境培养的视网膜细胞中均发现DNA结合的NF- κB的亲和力增加。以前研究提示NF-κB通过诱导炎症作用对糖尿病视网膜病变的发展起着重要的作用。

    我们根据现有证据解释,水杨酸可介导对糖尿病动物视网膜毛细血管和神经元的退化的抑制,这种作用至少部分通过抑制NF-κB和随后发生的炎症反应。这个假说进一步的证实需要更多选择性抑制或消除炎症前分子和选择性的抑制转录因子的激活。水杨酸似乎能安全的抑制糖尿病患者视网膜毛细血管和神经元的退化,因此,需要进一步研究糖尿病视网膜病变的发病机理,以便能为治疗的发展提供依据。

    摘自:Diabetes Volume 56(2), February 2007, p 337?345